淺議水針劑配藥、滅菌生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)

郭維圖　丁秀媛

　　水針劑由于藥物在水中分散度大吸收快而呈現(xiàn)的作用和療效顯著，又因劑量準(zhǔn)、療效快、品種多、適用廣及其在急救中的重要作用，所以近幾年來(lái)無(wú)論產(chǎn)量或品種上都得到迅速的發(fā)展。但由于注射劑直接注入組織或血管進(jìn)行治療，當(dāng)溶液中含有不溶性異物或外界侵入微生物及致熱性物質(zhì)時(shí)，對(duì)患者將導(dǎo)致某種程度的潛在性危險(xiǎn)及不良效果，而污染微生物或不溶性異物等主要來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程，如原輔料及水不純，設(shè)備與管件材質(zhì)和結(jié)構(gòu)不合理或不潔而導(dǎo)致污染，膠塞與水針劑容器及隔離膜的微粒或生產(chǎn)環(huán)境空氣的塵粒等等。限于篇幅，本文僅從工藝控制與設(shè)備、管道及其附件的設(shè)計(jì)與選擇略議。

1　藥液配制
　　配制藥液所需的原料、輔料、溶劑，應(yīng)符合“中國(guó)藥典”或地方藥品標(biāo)準(zhǔn)及附加檢查基礎(chǔ)上的“廠標(biāo)”及必要的“小試”與預(yù)檢合格后方可投入大批量生產(chǎn)，以對(duì)患者負(fù)責(zé)的精神來(lái)確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此應(yīng)該對(duì)下列工序和設(shè)施給予保證，使“GMP藥品生產(chǎn)管理”概念得以完整的體現(xiàn)。
1.1　保證配藥工藝用水質(zhì)量是生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)　原輔料中注射用水是水針劑極其重要的原料之一，所以其質(zhì)量不能掉以輕心。注射用水的質(zhì)量檢查除一般蒸餾水項(xiàng)目外尚須通過(guò)熱原檢查。熱原一般指某些能致熱的微生物代謝物，而微生物代謝產(chǎn)物中的內(nèi)毒素是造成熱原反應(yīng)的zui主要因素。注射水含熱原是注射劑污染源的主要原因。由于蒸餾器結(jié)構(gòu)欠合理，操作及貯藏容器，放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等，或輸送系統(tǒng)受微生物污染，或過(guò)濾器的過(guò)濾精度未滿足生產(chǎn)要求等等都會(huì)產(chǎn)生污染熱原。因此對(duì)造成注射水受污染的原因有必要進(jìn)行分析采取相應(yīng)的對(duì)策。如用于針劑配液的注射用水必須以純水為水源經(jīng)蒸餾而制備。純水（去離子水）必須用飲用水為源，經(jīng)離子交換后制備。其組合方式（離子交換柱與電滲析器）則應(yīng)視飲用水含鹽量而定并以能符合純水水質(zhì)要求為原則。由于水質(zhì)要求高（電阻率≥1MΩ/cm，導(dǎo)電率≤1MΩ/cm，無(wú)細(xì)菌熱原，用蒸餾法能有效地除去水中細(xì)菌、熱原和其他大部分有機(jī)物質(zhì)。
　　由于注射水（WFI）具有高電阻率，尤其在高溫時(shí)對(duì)設(shè)備是一種極為腐蝕性的溶劑。因此，對(duì)用于制備、貯存、輸送的裝置結(jié)構(gòu)材料的選擇十分重要，過(guò)液零部件表面光潔度也有嚴(yán)格要求。鈦在抗腐蝕方面優(yōu)于其它金屬，但價(jià)格昂貴，故在權(quán)衡其經(jīng)濟(jì)效益的情況下，可以使用鈦復(fù)合鋼板。
1.2　配藥工藝
1.2.1　原輔料應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按配方準(zhǔn)確計(jì)量　用于配藥的原輔料須按藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校驗(yàn)測(cè)出實(shí)際含量，注射用水應(yīng)在12小時(shí)內(nèi)使用，針劑用活性炭須符合標(biāo)準(zhǔn)，按處方規(guī)定和配液量計(jì)算出各原輔料用量，投料量可按下式計(jì)算：
　　　 　　　　　（1）
　　　原料理論用量=實(shí)際配液數(shù)×成品含量%　　　　　　　　　　　　　（2）
　　　實(shí)際配液數(shù)=實(shí)際灌注數(shù)+實(shí)際灌裝時(shí)損耗量　　　　　　　　　　　（3）
1.2.2　藥液的配制　其方法可分為濃配與稀配兩種，前者一次性地將原料加入部分溶媒中，加熱過(guò)濾后再加入剩余溶媒精濾，此法適用于質(zhì)量較差的原料。后者一次性地將原料加入溶媒中配成所需濃度，再行過(guò)濾。目前多數(shù)藥廠不論是水針或輸液的配藥仍以濃配法為主。在一般配藥操作中，對(duì)不穩(wěn)定的藥物須加入預(yù)先已溶入增穩(wěn)附加劑的溶媒中，含量較低則應(yīng)先將藥物溶于少量溶媒后再加入大量溶媒中，以防損失或濃度不均。對(duì)質(zhì)量較差的原料則可加入0.02%～1%針劑炭吸附分離雜質(zhì)。使用時(shí)需注意酸堿性，它僅適用于微酸性溶液，在堿性溶液中反而起解吸作用。煮沸僅為提高吸附速度但吸附量則下降，為此，應(yīng)將液溫降至45～50℃靜置后過(guò)濾效果為佳。
1.3　正確選擇過(guò)濾介質(zhì)，逐級(jí)提高藥液過(guò)濾精度以穩(wěn)定藥液質(zhì)量　藥液過(guò)濾以提高澄明度與消除熱原為主要目的，故過(guò)濾須分深層過(guò)濾與精過(guò)濾兩個(gè)步驟，深層過(guò)濾（即粗濾）主要為除去藥液中的微粒或吸附于微粒上的部分細(xì)菌熱原，以減少精濾中介質(zhì)阻力，提高濾速和精度及藥液的澄明度。精濾則為除去更小的微粒及活的或死的微生物而得到澄明不含微生物的藥液，這是確保灌裝前藥液質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)提醒注意的是，屬除菌過(guò)濾者應(yīng)在相應(yīng)的潔凈度條件下進(jìn)行。
　　藥液質(zhì)量主要包含藥物含量、澄明度與熱原，因此，配藥的工藝流程設(shè)計(jì)與設(shè)備選擇十分重要。過(guò)濾器的選擇，直接關(guān)系到藥液的質(zhì)量，通常藥液（包括脫炭）過(guò)濾是利用離心泵等輸送懸浮液所形成的壓力作過(guò)濾的推動(dòng)力，壓力一般為3～5kgf/cm²，普通離心泵現(xiàn)在已為加工精度較高及結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的不銹鋼衛(wèi)生式離心泵取代。決定濾速的主要因素是濾餅兩側(cè)的壓力差和影響濾液通過(guò)，濾餅的阻力。為方便讀者選擇合適的濾器，就幾種過(guò)濾過(guò)程中適用的粒子范圍和常見的幾種過(guò)濾器的應(yīng)用范圍提供參改。
1.3.1　膜分離技術(shù)及其應(yīng)用　把一薄膜置于溶液中，膜對(duì)溶劑或溶質(zhì)具有選擇透過(guò)性，即膜或使溶劑通過(guò)或使溶質(zhì)通過(guò)，前者稱滲透，后者叫滲析。這種利用膜的選擇透過(guò)性使溶劑與溶質(zhì)分離的方法，統(tǒng)稱為膜分離法。而作為新興的膜分離技術(shù)——反滲透和超過(guò)濾，則是近30年來(lái)發(fā)展起來(lái)的。
　　1975年美國(guó)已確認(rèn)反滲透法生產(chǎn)的精制水可用于注射用水。利用膜可截留微粒和熱原的特性，現(xiàn)已采用“并合”法，從而獲取了制劑水。其次可用于除去藥液中的熱原，如NaCl注射液、5%和10%葡萄注射液、*等。逐可廣泛用于生物制劑的濃縮與分離和在中藥制劑中分離無(wú)效成分以提高中藥制劑的質(zhì)量。超濾工藝用于中藥提取分離是可行的，比原有的水提醇沉法更節(jié)省工時(shí)和能原，省去大量乙醇等化學(xué)原料，并有更好的質(zhì)量。
1.3.2　濾棒濾器　①常見的介質(zhì)有陶質(zhì)砂濾棒，硅澡土或素瓷濾棒，聚乙烯燒結(jié)棒、有色冶金粉末燒結(jié)濾棒等。此類過(guò)濾器的特點(diǎn)是深層過(guò)濾效果好，濾速快，可選擇的規(guī)格范圍較廣。陶質(zhì)砂濾棒孔徑8～12μm，5～7μm，3～4μm等，但砂棒脫砂較嚴(yán)重，較強(qiáng)吸附藥物及會(huì)改變藥液pH與吸留較多藥液，此外還有易磨損，不耐外力沖擊在溫度劇變時(shí)易炸裂等缺點(diǎn)。②微孔PE、PA燒結(jié)濾過(guò)濾器。其過(guò)濾面積可在1～200m²間選擇，其特點(diǎn)是化學(xué)性能可耐酸、堿、鹽和其它化學(xué)溶液，可用壓縮空氣反吹再生，有一定機(jī)械強(qiáng)度、重量輕、不易損壞。PE管可耐80℃，PA管為120℃，微孔孔徑由5～12μm多種規(guī)格選擇。但不耐長(zhǎng)時(shí)間較高溫度，存在易老化問(wèn)題，故使用壽命和耐沖擊都不如金屬粉末燒結(jié)棒。③JLS型過(guò)濾器具有、節(jié)能、安全、可靠的*性和經(jīng)濟(jì)性，廣泛應(yīng)用于抗菌素空氣凈化（可用作總空氣過(guò)濾器、分過(guò)濾器），針劑用空氣，惰性氣體的凈化。濾除≤0.5μm微粒效率達(dá)到99.999%，能力可在0.1～80m³/min范圍內(nèi)選用。另一種SDA微孔鈦濾器，能濾除5μm以上的微粒，具有耐腐蝕、壽命長(zhǎng)、耐高溫、耐磨損、強(qiáng)度好、無(wú)微粒脫落、不吸附主藥成分等優(yōu)點(diǎn)，可用于液體、氣體的粗濾，規(guī)格有0.07～0.76m²，精度范圍5，10，15，30，50μm。以上幾種過(guò)濾基本上用于配藥的粗濾（即深層過(guò)濾）上，為減少堵孔導(dǎo)致增加過(guò)濾介質(zhì)的阻力，提高過(guò)濾的速度和精度，須根據(jù)藥液的澄明度、無(wú)熱原的要求有程序選擇不同孔徑大小的微膜過(guò)濾，以達(dá)到上述目的。
1.3.3　微膜過(guò)濾器的應(yīng)用與選擇　目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的是醋酸纖維素和硝酸纖維混合膜、尼龍6膜，由于它具有孔徑小的特點(diǎn)，所以截留微粒的能力強(qiáng)，又因孔徑大小均勻、不泄漏，所以效果好，因無(wú)過(guò)濾介質(zhì)遷移故藥液澄明度高，不吸附、不影響藥液pH值而且熱穩(wěn)定，但有易堵塞等缺點(diǎn)。用于注射劑精過(guò)濾者可選用0.45，0.65，0.8μm，用于除菌者可選用0.45μm以下孔徑的濾膜。為防止輸送系統(tǒng)中帶入微粒，故在灌裝前應(yīng)有終端過(guò)濾。這可裝于管道中的管道過(guò)濾器上或柱塞的終端。尤其是管道的終端上應(yīng)注意管內(nèi)的壓力穩(wěn)定，高位槽應(yīng)有一定的液位高度，因此須利用zui高與zui低液位（兩個(gè)限位）做離心泵的電氣開關(guān)，以保持管內(nèi)壓力穩(wěn)定。
1.4　管道閥門及其連接件的選擇須與“GMP”相接軌以防止微生物污染　因?yàn)榧兯⒆⑸溆盟馁A罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕，其管道不應(yīng)有不循環(huán)的靜止角落，并規(guī)定滅菌、清洗周期。因此，對(duì)設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)和加工精度都應(yīng)滿足上述要求，例如用于配制含氯根的電介質(zhì)溶液的配制罐，普通不銹鋼（即1Cr18Ni9Ti）在含氯根溶液中易產(chǎn)生點(diǎn)腐蝕；而搪玻璃設(shè)備則外表面粗糙、笨重、不耐沖、罐易損壞、傳熱速度低等不足，因此，有的工廠選用復(fù)合鈦板來(lái)加工配藥罐，雖其價(jià)較普通不銹鋼高一倍，但其使用周期卻遠(yuǎn)不止一倍。此外，由于加熱和冷卻均較搪玻璃為優(yōu)，有利縮短生產(chǎn)周期和節(jié)約能源。為便于清洗和防止微生物污染，要求對(duì)設(shè)備內(nèi)壁和焊縫都應(yīng)拋光。藥液的輸送是通過(guò)管道，輸送系統(tǒng)是由泵、閥門、管道及其連接件組成，因此，接觸藥液的材料必須符合防腐要求，采用SUS316L為宜，連接方式應(yīng)以清潔連接為宜，由具有光潔面層的管道、快速卡箍閥門，快開卡箍連接件及其它管件組成易于清潔和盡量減少微生物生長(zhǎng)的衛(wèi)生輸送系統(tǒng)。在這個(gè)系統(tǒng)中提倡采用清潔接頭，目的是保證連接另件的內(nèi)徑*對(duì)準(zhǔn)，這可盡可能減少形成隙間腐蝕或產(chǎn)品污染的機(jī)會(huì)。此外，安裝時(shí)應(yīng)注意選用標(biāo)準(zhǔn)墊片和對(duì)準(zhǔn)裝配，使墊片和管子的內(nèi)徑平齊并準(zhǔn)確的位于二套圈處，使其達(dá)到既密封又不留液污染之目的，這種高精度要求的管道輸送系統(tǒng)及具有不同精度要求的過(guò)濾設(shè)備，配藥裝置國(guó)內(nèi)已有福爾公司成套生產(chǎn)與供應(yīng)。